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微生物藥物類發酵制劑
發布時間:2019-09-18        瀏覽次數:675        返回列表
中藥發酵制藥技術是在繼承中藥炮制學發酵法的基礎上,吸取了微生態學研究成果,結合現代生物工程的發酵技術而形成的高科技中藥制藥新技術,是從中藥(天然藥物) 制藥方面尋找藥物的新療效。傳統的中藥發酵多是在天然的條件下進行的,而現在的中藥發酵制藥技術是在充分吸收了近代微生態學、生物工程學的研究成果而逐漸形成的。其先進發酵工藝特點是:以優選的有益菌群中的一種或幾種、一株或幾株益生菌作為菌種,加入中藥提取液中,再按照現代發酵工藝制成產品,它是一種含有中藥活性成分、菌體及其代謝產物的全組分發酵液的新型中藥發酵加工制劑。

一、微生物發酵中藥的應用歷史

早在千余年前,我國已開始用發酵方法制藥,直到現在臨床仍在應用的發酵(制品) 中藥有六神曲、半夏曲、淡豆豉、豆黃等,其工藝均為固體發酵。

1、微生物發酵中藥中所應用到的很多微生物是藥用真菌或者含有真菌的混合菌群,其中藥用真菌很多本身作為中藥來應用。因此一定意義上講,中藥與微生物,特別是與一些藥用真菌具有密切的聯系。

早在東漢年間《神龍本草經》中,就有靈芝、茯苓、豬苓、雷丸等藥用真菌分別列項論述,這些藥物至今沿用不衰。

2、微生物發酵中藥應用歷史悠久,也是傳統中藥加工炮制的重要方法之一,一般主要是起到中藥復合炮制的作用。而且很多發酵之后的藥物在臨床應用上取得了較好效果。

微生物發酵中藥在中醫藥應用中得到了很大的體現。如片仔癀的主要成分是三七的微生物發酵物;神曲由面粉、赤小豆、苦杏仁、鮮青蒿、鮮蒼耳、鮮辣蓼按一定比例混勻后經發酵而成的曲劑。

3、某些傳統的微生物制劑一直使用至今,其中以不同中藥作為輔料,采用微生物處理后自身成為發酵物組成的一部分,如半夏炮制,神曲制備等。同時隨著歷史的發展,微生物發酵中藥的應用也在不斷變化。

半夏在整個炮制過程中使用到了一些中藥,最終形成具有一定功效的以半夏為主要組成部分的中藥炮制品。半夏至漢代始用湯洗去毒,即為炮制品。南北朝時增加生姜制、熱湯洗、白芥子末制、頭醋制等炮制品。唐代增加姜汁制,宋代增加麩炒、熱灑炒、酸漿浸、米醋炒浸、生姜甘草桑白皮制、豬苓制、白礬制、蘿卜制、姜礬牙皂制和半夏曲。金之時期,增加米泔浸、香油炒、菜油拌炒。明代增加鹽水洗、面炒醋制、杏仁炒。清代增加巴豆制、活生姜制、豬膽汁炒、皂莢白礬姜汁竹瀝制,有仙半夏和法半夏。由此可見,半夏的炮制方法繁多,而且種類各異,如仙半夏、半夏曲等,已經成為含半夏的一個復方

二、微生物發酵中藥的研究現狀 

中藥發酵研究開始于80 年代,但僅是對真菌類自身發酵的研究,如靈芝菌絲體、冬蟲夏草菌絲體、槐耳發酵等,大都是單一發酵。雖有報道加入中藥,但也僅是將中藥當做菌絲體發酵的菌質,同時研究發現,含有中藥的菌質對原發酵物的功效有影響,只是未見深入研究。目前,已有學者呼吁中藥發酵制藥可按新藥審批辦法規定開發新藥。同時也開展了另一項研究,即生物轉化,我們認為它與中藥發酵是密不可分的

1、利用中藥為培養基的組成部分,構建藥性菌質,比較發酵前后中藥相關成分的變化,為中藥與藥用真菌的結合尋找突破點,并開發具有良好功效的藥物。

A、固體發酵:以黃芪為藥性基質,黃芪占培養基組成10-20%,加入其他營養物質,研究動態過程中多糖、皂苷、蛋白質的變化,結果表明靈芝和黃芪發酵組合是可行的。南京中醫藥大學的莊毅教授做了這方面的大量研究,兵取得了較多成果。

B、液體發酵:三株口服液等。

2、利用微生物轉化中藥活性成分

微生物轉化的本質是利用微生物生長代謝過程中產生的酶對特定底物進行結構修飾的化學反應,與化學反應相比,它具有區域和立體選擇性強、反應條件溫和、操作簡單、成本較低、公害少等優點,同時能完成一些化學方法難以實現的反應。同時由于微生物種類繁多,繁殖快等特點,所以微生物轉化常被用來對天然產物的結構進行修飾,從而獲得一些結構更合理或活性更好的先導化合物。另外,微生物在代謝過程中可分泌蛋白酶、纖維素酶、半纖維素酶、果膠酶、淀粉酶等幾十種胞外酶進入培養基,這些酶有的可以將藥物成分分解轉化,形成新的化合物。

3、發酵產物與天然產物成分以及藥效的研究,其中主要包括藥用真菌深層發酵提取物的藥理實驗研究。

3.1發酵產物與天然產物成分以及藥效的研究。

3.2 藥用真菌深層發酵提取物的藥理實驗研究。

發酵蟲草與天然蟲草沒有明顯差異,表明利用蟲草菌絲體來代替蟲草是可行的。

雷丸茵發酵方法所獲得的雷丸蛋白酶與天然雷丸蛋白酶之間沒有明顯差別。

分光光度法對野生蛹蟲草與培植蛹蟲草清除·0H自由基的作用進行對比。結果表明植蛹蟲草完全可以取代野生蛹蟲草在抗衰老領域發揮作用,更應當成為發展的重點。

竹黃菌的深層發酵提取物抗菌實驗。竹黃菌發酵液中具有天然抗菌活性物質,且杭菌作用明顯,有較廣的抗菌譜。

中藥對靈芝菌液體發酵過程中生物量的影響以及其發酵液對慢性支氣管炎的療效。結果發現,單純靈芝發酵液就具有止咳、祛痰作用,對慢性支氣管炎有較好的療效,而其與中藥混合發酵液在部分指標上優于CLFB。

4、中藥提取液對微生物特別是藥用真菌生長的影響

目前研究了一些中藥對靈芝菌絲體的生長影響。

主要指標是:(生物量)及代謝產物(胞外多糖)的影響。

5、腸道菌群對中藥的影響

傳統中草藥的使用,絕大多數以口服吸收而發揮作用,藥物中的有效成分在進入腸道之后不可避免地與腸道菌群發生關聯,某些成分經相應細菌的作用發生代謝轉化后被吸收,較小部分的成分則以原形物直接被吸收。在肝臟解毒后經膽汁排泄,與腸道菌群接觸發生結合、裂解等代謝轉化再次被吸收。體內環境中腸道菌群是完成中藥有效成分代謝的重要因素之一,它的作用與肝臟差不多:腸道菌群對中藥有效成分的代謝處置主要是以水解和還原反應為主。目前已經發現許多種中藥有效成分被腸道菌群代謝后,發生轉化,產生出具有較強藥理活性的代謝產物。微生物在代謝過程中可分泌蛋白酶、纖維素酶、半纖維素酶、果膠酶、淀粉酶等幾十種胞外酶進入培養基,這些酶有的可以將藥物成分分解轉化,形成新的化合物,有的可水解植物細胞壁的纖維素、半纖維素、果膠質等,使細胞破裂,利于有效成分溶出。特別是采用一些酶作用于藥用植物材料,使細胞壁及細胞間質中的纖維素、半纖維素等物質降解,使細胞破裂,細胞間隙增加,減小細胞壁、細胞間物質傳遞屏障、對有效成分從胞內向胞外擴散的阻力減少,可促進有效成分的吸收提高。

6、利用微生物進行中藥提取研究。

中藥材有效成分往往包裹在細胞壁內,植物細胞壁是由纖維素、半纖維素、果膠質、木質素等物質構成的致密結構。在中藥有效成分提取過程中,當存在于細胞原生質體中的有效成分向提取介質擴散時,必須克服細胞壁及細胞間質的雙重阻力。

微生物在代謝過程中可分泌蛋白酶、纖維素酶、半纖維素酶、果膠酶、淀粉酶等幾十種胞外酶進入培養基,這些酶有的可以將藥物成分分解轉化,形成新的化合物,有的可水解植物細胞壁的纖維素、半纖維素、果膠質等,使細胞破裂,利于有效成分溶出。特別是采用一些酶作用于藥用植物材料,使細胞壁及細胞間質中的纖維素、半纖維素等物質降解,使細胞破裂,細胞間隙增加,減小細胞壁、細胞間質等傳質屏障對有效成分從胞內向提取介質擴散的傳質阻力,可促進有效成分提取率提高。

7、微生物用于中藥的炮制,特別是有毒中藥的炮制。

微生物由于自身存在豐富的酶系而有著在溫和條件下分解轉化物質的能力。

利用藥用真菌對于這些毒性物質的降解和轉化作用,最終可以達到降低毒性、增強功效的目的。

王和英根據臨床酶學的有關理論,采用含有根霉菌和L—賴氨酸等物質的酵曲發酵五倍子。由于根霉菌能促進L—賴氨酸的生成,能促進胃腸道粘膜吸收食物中的蛋白質,有效地避免五倍子所含鞣酸在胃腸道內的競爭性消耗,降低了五倍子鞣酸與腸道內食物中的結合,從而提高了五倍子的收斂作用。

8、微生物充分利用中藥為組成部分的培養基的營養,對藥性基質進行了相應的提取與藥效及制劑研究。

馮志華等研究了地衣芽孢桿菌C2-13發酵炮制對紅花抗氧化活性的影響。結果紅花經C2-13的發酵炮制其抗氧化功效顯著提高。HPLC分析還觀察到紅花中一些成分發生了改變。結論紅花中一些有效成分可能是經C2-13的生物轉化提高了其抗氧化功效。

9、中藥廢棄物的二次利用。

由于中藥按照傳統的煎煮和現代的提取方法后,剩下的主要是含有纖維素、半纖維素等的藥渣,同時也包括沒有提取完全的一些有效成分及一些無機元素等。由于一些微生物具有降解纖維素、半纖維素的功能,因此采用微生物作由于中藥藥渣,或擴大該中藥的適應癥,或產生具有保健作用的功能性食品。


10、微生物發酵中藥復合體系的建立。


將具有一定功效的微生物發酵中藥,獲得一個具有一定功效的發酵物,也是以后研究的方向之一。

由于微生物中很多藥用真菌具有良好的治療作用,借鑒中醫藥組方思想,將一些具有類似或協同作用的中藥進行發酵,從而產生具有兩者功效或者降低單一藥物不良作用的復合體系。

三、微生物發酵中藥的研究展望

對某一具體發酵中藥的研究來說,主要需做好以下工作:1)加強功能微生物的菌種選育工作 不再采用自然酵母菌類,而應進行廣泛篩選。我們采用人體內存在的有益菌群為菌種,這些有益菌群自身在胃腸道中就有重要的生理活性作用;毒菌也是一類含有對人有強烈作用效果的菌類,極其少量的活性物質就可引起人的劇烈反應,若用這些菌類發酵有關中藥,可能會收到意想不到的效果。如毒蠅鵝膏菌含有神經毒素,能引起人的精神幻覺,在歐美還有食毒蠅菌的嗜好。采用這類毒菌發酵相應的戒毒中藥,有可能對開發戒毒類藥物有所幫助。2)中藥發酵技術及裝備研究菌群的生長和繁殖狀況是關系中藥發酵的關鍵;3)發酵中藥的組方及藥理活性研究;4)復合